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肥胖癥治療藥物研發(fā)概述及市場(chǎng)前瞻

肥胖癥治療藥物研發(fā)概述及市場(chǎng)前瞻

【概要描述】肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常,是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征:脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。根據(jù)對(duì)1.289億兒童、青少年和成人的體重和身高數(shù)據(jù)測(cè)得的全球所有國(guó)家的BMI趨勢(shì)的最新研究顯示,在1975年至2016年期間,全球多數(shù)國(guó)家的肥胖患病率都有所上升?! ?014年柳葉刀雜志發(fā)布的全球數(shù)據(jù)顯示:19

肥胖癥治療藥物研發(fā)概述及市場(chǎng)前瞻

【概要描述】肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常,是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征:脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。根據(jù)對(duì)1.289億兒童、青少年和成人的體重和身高數(shù)據(jù)測(cè)得的全球所有國(guó)家的BMI趨勢(shì)的最新研究顯示,在1975年至2016年期間,全球多數(shù)國(guó)家的肥胖患病率都有所上升?! ?014年柳葉刀雜志發(fā)布的全球數(shù)據(jù)顯示:19

詳情
  肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常,是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征:脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。根據(jù)對(duì)1.289億兒童、青少年和成人的體重和身高數(shù)據(jù)測(cè)得的全球所有國(guó)家的BMI趨勢(shì)的最新研究顯示,在1975年至2016年期間,全球多數(shù)國(guó)家的肥胖患病率都有所上升。
  2014年柳葉刀雜志發(fā)布的全球數(shù)據(jù)顯示:1975年至2014年,我國(guó)成年男女肥胖人口世界排名分別從第13位與第10位升至世界第1位。2017年,北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院與聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)兒童肥胖報(bào)告》顯示:我國(guó)目前7 ~18歲城市男女超重與肥胖檢出率分別高達(dá)28.2%和16.4%,農(nóng)村為20.3%和12.8%,呈全國(guó)急速發(fā)展態(tài)勢(shì)。在過(guò)去200~300萬(wàn)年的歷史中,人類(lèi)一直處于食物供給不足的狀態(tài),直到最近幾十年饑餓問(wèn)題才得到明顯解決,然而人類(lèi)的能量代謝體系卻沒(méi)有跟上幾十年食物突然豐富起來(lái)的步伐,這可能是導(dǎo)致肥胖率陡然上升的主要原因之一。
  1上市藥物一覽
  根據(jù)《肥胖癥基層診療指南(2019年)》,限制熱量的攝入及增加熱量的消耗是預(yù)防及治療超重/肥胖的首選方案,只有具有藥物治療指征的肥胖癥患者可考慮藥物治療。目前,美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療肥胖癥藥物主要有環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(納曲酮)/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奧利司他、利拉魯肽、馬吲哚(已退市)和鹽酸甲基苯丙胺(已退市)。但目前在我國(guó),有肥胖癥治療適應(yīng)證且獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥物只有奧利司他,市場(chǎng)存在巨大空白。
  芬特明/托吡酯(Qsymia®)是FDA于2012年批準(zhǔn)上市的減肥復(fù)方制劑,用于BMI大于30kg/m2和27kg/m2且伴有一種或多種肥胖相關(guān)疾病如高血壓、2型糖尿病和血脂異常。Qsymia®能平均降低10%體重,其它在市和曾經(jīng)在市藥物一般只能降低5%體重,預(yù)計(jì)2028年其全球銷(xiāo)售額將達(dá)12億美元。其他已上市藥物都是中樞小分子藥物,選擇性較差,所以副作用和療效不成比例,導(dǎo)致市場(chǎng)吸收不盡人意。
  鹽酸氯卡色林是5-羥色胺5-HT2C激動(dòng)劑,由Arena研發(fā),并于2013年6月在美國(guó)首次上市,用于治療肥胖癥。該產(chǎn)品的緩釋制劑也在美國(guó)獲批。但是,在2020年,在對(duì)安全性研究的分析得出結(jié)論后,F(xiàn)DA要求Eisai將產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤出,氯卡色林的潛在風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了其益處。馬吲哚是一種擬交感神經(jīng)胺,于1973年由諾華公司在美國(guó)首次上市,作為抑制肥胖癥的短期食欲抑制劑。但是,由于商業(yè)原因,該產(chǎn)品于2002年退出市場(chǎng)。
  GLP-1受體激動(dòng)劑最早用于2型糖尿病藥物上市,在控制血糖的同時(shí)具有良好的減肥效果。利拉魯肽是作為糖尿病藥物上市的,能降低5%體重,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其用于肥胖癥的治療。目前思美魯肽和貝那魯肽已經(jīng)在3期臨床用于肥胖癥的治療。STEP4試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、含安慰劑對(duì)照組的3a期臨床研究,該試驗(yàn)為期68周,旨在驗(yàn)證思美魯肽治療902名肥胖癥或患有超重合并癥患者的療效。參與該試驗(yàn)的患者先經(jīng)過(guò)20周思美魯肽的治療,在平均體重從107.2公斤降低到96.1公斤后,再隨機(jī)分配接受思美魯肽或安慰劑的治療。
  該試驗(yàn)結(jié)果表明,所有隨機(jī)接受思美魯肽治療的患者的平均體重較基線時(shí)(96.1公斤)額外減少7.9%,而安慰劑組患者的體重反彈了6.9%。在68周試驗(yàn)期內(nèi)一直接受思美魯肽治療的患者體重共減輕了17.4%。貝那魯肽是上海仁會(huì)生物自主研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物,NMPA于2016年已批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療,2019年5月17日貝那魯肽減重適應(yīng)證三期臨床研究正式啟動(dòng),預(yù)計(jì)2020年底完成。
  2全球肥胖癥藥物市場(chǎng)
  未來(lái)5年,北美市場(chǎng)依然是減肥藥領(lǐng)域的重點(diǎn),雖然亞洲地區(qū)保持著較高的市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)期。雖然肥胖率已成為全球公共性健康問(wèn)題,肥胖癥患者人數(shù)在不斷上升,但目前僅有不到1%的肥胖患者接受藥物治療,全球肥胖癥藥物市場(chǎng)規(guī)模只有約13億美元,預(yù)計(jì)到2022年將以27.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至34.4億美元,這取決于肥胖癥患者用藥比例。
  預(yù)測(cè)顯示,未來(lái)十年減肥藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)主要?dú)w功于利拉魯肽等GLP-1類(lèi)藥物。除了已上市的利拉魯肽外,處于臨床后期的思美魯肽、貝那魯肽和Tirzepatide同樣具有巨大的市場(chǎng)潛力,同時(shí)還有13個(gè)GLP-1類(lèi)藥物正處于不同階段的臨床早期階段。
  Tirzepatide是Lilly公司研發(fā)的GIP和GLP-1雙重受體激動(dòng)劑,正在進(jìn)行III期臨床開(kāi)發(fā),用于皮下治療2型糖尿病,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,單獨(dú)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不足的患者以及成人沒(méi)有肥胖或體重過(guò)重合并癥的2型糖尿病患者。
  HM-15211是一種長(zhǎng)效GLP-1 /胰高血糖素/ GIP三重激動(dòng)劑,目前正在Hanmi進(jìn)行II期臨床試驗(yàn),用于治療非酒精性脂肪性肝炎。該公司還在進(jìn)行肥胖癥的早期臨床開(kāi)發(fā)。BI-456906是Zealand Pharma研發(fā)的一種雙效胰高血糖素/ GLP-1激動(dòng)劑,衍生自天然腸道激素羥調(diào)節(jié)素,該化合物在勃林格殷格翰進(jìn)行II期臨床開(kāi)發(fā),用于皮下治療肥胖癥和2型糖尿病患者。該產(chǎn)品是Zealand Pharma與勃林格殷格翰公司于2011年建立的研究合作的產(chǎn)物。Glutazumab(GMA-102)是一種人源化抗GLP-1R單克隆抗體,在鴻運(yùn)華寧的II期臨床試驗(yàn)中帶有GLP-1變異體,用于治療2型糖尿病和肥胖癥。
  3中國(guó)減肥藥市場(chǎng)
  目前,國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于肥胖癥治療的藥物只有奧利司他。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑類(lèi)減肥藥,通過(guò)阻斷脂肪酶對(duì)甘油三酯的水解,使脂肪的吸收量降低30%,進(jìn)而降低熱量的攝取水平,造成能量虧空。與之前上市的西布曲明以及之后上市的氯卡色林等食欲抑制劑相比,奧利司他口服后的全身吸收水平極低,不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)與心血管系統(tǒng),被認(rèn)為是最安全的減肥藥。但奧利司他的減重作用不及近年上市的Qsymia等食欲抑制劑,而且因自身作用機(jī)制而導(dǎo)致的油性斑點(diǎn),胃腸排氣增多等消化道不良反應(yīng)也限制了該藥的臨床應(yīng)用。
  2017年、2018年和2019年公立醫(yī)院和零售藥店銷(xiāo)售額分別為3.3億元、4.9和8.5億元。由此可見(jiàn),國(guó)內(nèi)肥胖癥藥物市場(chǎng)還十分有限。
  雖然GLI-1類(lèi)藥物相比于奧利司他具有更好的安全性和減肥效果,但該類(lèi)藥物為多肽或抗體類(lèi)產(chǎn)品,均需注射給藥,且價(jià)格較高,以Saxenda為例,其在美國(guó)的用藥費(fèi)用高達(dá)1000美元/月,即使能在中國(guó)上市,高昂的自付費(fèi)用與每天注射一次的給藥方法也會(huì)讓大多數(shù)國(guó)人望而卻步。
  4在研藥物
  Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,治療肥胖癥的在研藥物中包含已注冊(cè)產(chǎn)品1個(gè),注冊(cè)前2個(gè),III期臨床2個(gè),II期臨床17個(gè),I期臨床25個(gè),IND兩個(gè),臨床前20個(gè)。Plenity TM(Gelesis100)是一種裝置,由含有超吸收性生物可降解水凝膠顆粒的膠囊組成,在2019年該器械已被FDA受理,以幫助成人體重管理。13個(gè)GLP-1類(lèi)藥物正處于不同臨床早期階段。在肥胖癥領(lǐng)域布局最多的企業(yè)是諾和諾德,除了已上市的利拉魯肽外,在研產(chǎn)品有4個(gè),其中AM833是一種人胰淀素?;L(zhǎng)效類(lèi)似物,可通過(guò)減少能量攝入降低體重,其II期臨床研究達(dá)到了主要臨床終點(diǎn),26周時(shí)相較107.4 kg的平均基線體重,AM833 4.5 mg劑量組患者減重了10.8%,而安慰劑組患者則減重了3.0%,治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)AM833安全性及耐受性良好。
  除熱門(mén)靶點(diǎn)GLP-1和GIPR以外,神經(jīng)肽Y5、鈉依賴性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、黑皮質(zhì)素受體配體等也有可喜進(jìn)展。Rhythm的主要候選藥物setmelanotide是一種MC4R激動(dòng)劑,旨在恢復(fù)由受體上游發(fā)生的遺傳變異引起的受損的MC4R途徑功能。
  美國(guó)FDA已授予setmelanotide“突破療法療法”稱號(hào),以用于治療與瘦素-黑皮質(zhì)素途徑中MC4受體上游遺傳缺陷相關(guān)的肥胖癥,包括POMC缺乏癥肥胖癥,LEPR缺乏癥肥胖癥,Bardet-Biedl綜合征(BBS)和Alström綜合征。Tesofensine是一種新型三重單胺再攝取抑制劑,可在神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺,去甲腎上腺素和5-羥色胺的突觸間隙中有效抑制再攝取過(guò)程。在最近的臨床前和臨床評(píng)估中,Tesofensine顯示出強(qiáng)大的抗肥胖作用,即將提交NDA。
  國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)鴻運(yùn)華寧醫(yī)藥在肥胖癥領(lǐng)域布局了多個(gè)產(chǎn)品,GMA-105、GMA-106和GMA-108,其中GMA-105進(jìn)展較快,處于臨床II期。GMA-105是全球第一個(gè)直接作用于GLP-1R的抗體類(lèi)藥物,因此也是唯一一個(gè)具有靶向式信息傳遞偏好性(Bias)的抗體新分子,預(yù)期將通過(guò)與人體細(xì)胞表面的GLP-1受體相結(jié)合來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)該受體的下游信號(hào)通路,提高GLP-1的水平,從而調(diào)節(jié)和影響包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胰臟、肝臟和胃腸道等不同臟器中與人體糖代謝相關(guān)的各項(xiàng)功能,在促進(jìn)人體細(xì)胞糖代謝的同時(shí),使人體產(chǎn)生飽腹感和食欲下降,抑制消化道蠕動(dòng)和胃液分泌,抑制食欲和攝食,延緩胃排空,使人體攝食減少、進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減輕體重的目的。上海仁會(huì)生物自研的貝那魯肽在2019年就啟動(dòng)了肥胖癥的III期臨床研究。
  5在研藥物
  雖然從全球流行病學(xué)來(lái)看,肥胖癥的患者基數(shù)在不斷上升,但國(guó)際市場(chǎng)顯示患者用藥率只有1%左右,全球用藥市場(chǎng)只有13億美元,未來(lái)十年如果患者用藥率提高至5%,全球市場(chǎng)至2022年可能增至34.4億美金。國(guó)內(nèi)在過(guò)去3年在減肥領(lǐng)域只有奧利司他的情況下,雖然保持了較高的年復(fù)合增長(zhǎng)率,但市場(chǎng)容量依然有限,在2021年可能面臨利拉魯肽、思美魯肽和貝那魯肽等GLP-1類(lèi)藥物被批準(zhǔn)用于肥胖癥的治療,市場(chǎng)容量可能進(jìn)一步放大。
  但我們也不得不看清現(xiàn)狀,GLP-1類(lèi)藥物高昂的價(jià)格以及注射給藥的方式是否適合國(guó)內(nèi)肥胖癥患者,其用藥比例還需要進(jìn)一步觀察。

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